Множественная миелома
ЧТО ТАКОЕ МИЕЛОМА?
Множественная миелома — злокачественное заболевание системы крови, при котором в костном мозге происходит повышенная выработка опухолевых плазматических клеток, синтезирующих патологический белок. Вследствие большого количества плазматических клеток меняется структура костного мозга, вытесняются нормальные клетки, нарушается саморегуляция кости. Это приводит к развитию болей в костях, патологическим переломам (переломы в покое, при перевороте во сне, при минимальной нагрузке), появлению анемических жалоб – общей слабости, недомоганию, одышки, учащению сердцебиения. Плазматические клетки в норме и при патологии. Иммуноглобулин и парапротеин.)3
Ниже изображена упрощенная схема кроветворения. Гемопоэтическая (кроветворная) стволовая клетка дает начало миелоидной и лимфоидной клеткам-предшественницам, из которых в дальнейшем образуются все клетки крови. Как представлено на рисунке, плазматическая клетка образуется из В-клетки в костном мозге, а В-клетки – это производное лимфоидных предшественников. Поэтому множественная миелома является лимфопролиферативным заболеванием, то есть, в основе болезни лежит пролиферация (увеличение) клеток лимфоидного ряда, а именно плазматических клеток (плазмоцитов).
Схема кроветворения
В норме в костном мозге находится около 1% плазматических клеток. Основная функция плазматических клеток заключается в выработке иммуноглобулинов – антител, которые распознают и «выключают» чужеродные агенты – антигены. Выработка специфических антител плазматическими клетками – это важная часть иммунной системы. Когда чужеродный антиген попадает в организм человека (молекулы бактерий, вирусов, грибов, токсины и др.), В-клетка продуцирует плазматическую клетку, которая вырабатывает антитело, строго специфичное для данного чужеродного агента. Антитело связывается с антигеном, что приводит к развитию классического иммунного ответа.
Молекула иммуноглобулина содержит 2 тяжелые и 2 легкие цепи. По типу строения тяжелой цепи различают 5 классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE), а легкие цепи существуют 2 типов – каппа (κ) и лямбда (λ).
При множественной миеломе на этапе созревания плазматической клетки происходит сбой (генетическая аберрация), в результате чего происходит бесконтрольное увеличение опухолевых клональных плазматических клеток, которые продуцируют (синтезируют) большое количество белка. Этот белок называется моноклональным, то есть он вырабатывается клоном опухолевых миеломных клеток (так, миелома может протекать с секрецией моноклонального белка Аk, или G λ, или Mk и т.д. – в зависимости от типа легкой и тяжелой цепи). У моноклонального белка много синонимов: парапротеин, М-градиент, М-компонент, М-белок. Этот белок не несет функций иммунной системы – является дефектным, он не связывается с антигеном, продуцируется в большом количестве и является причиной многообразия симптомов множественной миеломы. Чаще всего встречается множественная миелома с секрецией парапротеина G (58% случаев), парапротеина А (20%). Редко выявляется секреция парапротеина М, D, E.
Примерно в 18% случаев изолировано синтезируется большое количество легких цепей парапротеина (каппа или лямбда), моноклональные легкие цепи (их называют СЛЦ – свободные легкие цепи) могут выявляться в крови и моче. Белок, представленный легкими цепями в моче, называется белком Бенс-Джонса, а данный тип миеломы называется миеломой Бенс-Джонса (BJ). Также довольно часто наблюдается сочетанная секреция (например, множественная миелома, протекающая с секрецией Gk и BJk).
Стоит уточнить, что не всегда при миеломе вырабатывается моноклональный белок. Примерно в 3% случаев наблюдается несекретирующая форма множественной миеломы. В этом случае в основе заболевания также лежит бесконтрольная пролиферация опухолевых плазматических клеток в костном мозге, однако они не синтезируют белок.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Множественная миелома составляет 1% среди всех злокачественных опухолей, и 13% всех опухолевых заболеваний кроветворной системы. Множественная миелома чаще встречается у мужчин. Заболевают миеломой преимущественно пожилые люди, только 5% пациентов моложе 40 лет. Число заболевших увеличивается с возрастом. Так, заболеваемость в Европе составляет 6 на 100 тыс. человек населения в год, при этом в возрастной группе 70-79 лет этот показатель достигает 20 на 100 тыс. человек. Смертность составляет 4,1 на 100 тыс. в год. Заболеваемость множественной миеломой в РФ составляет 2,7 на 100 тыс. в год.
Причины развития множественной миеломы неизвестны.4
«На современном этапе развития медицины множественная миелома является хроническим заболеванием, однако достигнуты значительные успехи в терапии, которые позволяют контролировать течение болезни. В ряде случаев лечение приводит к многолетней ремиссии, что способствует хорошему самочувствию пациентов, сохранению качества жизни.»
СИМПТОМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Симптоматической миеломе, как правило, предшествует состояние, называемое моноклональная гаммапатия неясного значения (сокращенно МГНЗ). Это состояние означает, что в крови пациента присутствует моноклональный белок, однако симптомы болезни отсутствуют. От момента появления МГНЗ до развития симптоматической множественной миеломы может пройти более 10 лет.
Симптомы множественной миеломы крайне разнообразны, не существует четко очерченной клинической картины. Наблюдается вариабельное течение болезни –заболевание иногда протекает очень быстро, агрессивно, а может наблюдаться медленное вялотекущее течение миеломы. В ряде случаев имеет место бессимптомная форма болезни.
Основные симптомы множественной миеломы обусловлены 3 патологическими механизмами, происходящими в организме при этом заболевании. Рассмотрим основные признаки миеломы.
- Повышенная выработка опухолевых плазматических клеток лежит в основе симптомокомплекса CRAB (C – гиперкальциемия, R – нарушение функции почек; А – анемия, В – поражение костей скелета);
- Синтезируемый патологический белок вызывает синдром повышенной вязкости крови, периферическую полинейропатию;
- Вследствие снижения выработки нормальных иммуноглобулинов у больного возникает иммунодефицит, что приводит к частым разнообразным инфекционным проявлениям.
Какие симптомы встречаются чаще всего?
Какие симптомы встречаются чаще всего?
Остеодеструктивный процесс у больного множественной миеломой
Наиболее ранний и частый симптом – боли в костях (70% больных). Почему поражаются кости при множественной миеломе? В норме костная ткань находится в динамическом равновесии – слажено работают остеобласты (молодые клетки кости), и остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань, растворяя минеральную составляющую костей). При множественной миеломе этот баланс нарушается. В костном мозге происходит повышенная выработка опухолевых плазматических клеток. Нормальная работа костной ткани при этом нарушается из-за продукции различных активных молекул, остеокласты начинают разрушать костную ткань, а остеобласты подавляются и не работают. Развиваются деструкции в костях (от лат. destructio – разрушение). На рисунке ниже представлен массивный остеодеструктивный процесс в костях позвоночника.
Чаще деструкции развиваются в плоских костях (череп, таз, грудина, ребра, позвонки), проксимальных отделах длинных трубчатых костей (плечевых, бедренных). Вследствие того, что кости становятся ломкими, истонченными, происходят патологические переломы костей. Перелом называется патологическим, если он произошел в зоне патологической перестройки кости. Он случается от травмы, неадекватной по силе (подъем незначительного груза, переворот во сне, резкое движение), или же может произойти в покое. Часто при миеломе возникают компрессионные переломы позвонков, они могут привести к сдавлению спинного мозга, параличу.
Довольно часто при множественной миеломе опухолевые плазматические клетки способны «жить» не только в костном мозге, но и за его пределами. В этом случае возникает «плюс» - ткань – образование. Из-за того, что образование (опухоль) состоит из плазматических клеток, ее называют плазмоцитома. Наиболее часто (примерно у 20% больных в дебюте миеломы) плазматические клетки активно пролиферируют в костном мозге, разрушают костную пластинку и выходят за пределы кости. Такой вид опухоли называется костная плазмоцитома – она исходит из кости. Также плазматическая клетка может выйти в периферическую кровь и с током крови (гематогенным путем) попасть в любой орган или ткань, формируя в этом месте образование. Такая опухоль, не связанная с костью, называется экстрамедуллярное поражение или экстрамедуллярная плазмоцитома. Это более редкое явление (3-7% в дебюте миеломы), поражаться может абсолютно любой орган или ткань. Клинически пациент может заметить появление плотного безболезненного образования на туловище и конечностях. Увеличиваться оно может медленно, а может очень быстро – это зависит от биологических особенностей миеломы. Клинические симптомы плазмоцитомы обусловлены ее локализацией. Например, при плазмоцитоме плечевой кости опухоль может проникать в окружающие ткани, мышечно-нервные пучки, что приведет к ограничению движения и болевому синдрому. Костная плазмоцитома позвонка может привести к сдавлению спинного мозга, что вызовет неврологический дефицит. Экстрамедуллярная плазмоцитома с поражением желудка вызовет симптомы, характерные для гастрита, а плазмоцитома с поражением головного мозга может проявиться появлением двоения в глазах, головокружения, головных болей, потерей сознания. При лечении плазмоцитома может подвергнуться полному обратному развитию.
Другой симптом из симптомокомплекса CRAB – гиперкальциемия, то есть повышение в крови уровня кальция. Это происходит вследствие того, что кальций из разрушенной кости попадает в кровь. Наблюдается этот симптом у 10-30% больных и может проявляться тошнотой, рвотой, запорами, гипотонией, мышечной слабостью, аритмиями.
Поражение почек – значимый и грозный симптом множественной миеломы, встречается у 20% в дебюте заболевания и более чем у 50% больных в рецидиве. При остром повреждении почек дебют миеломы бурный. У пациента возникает тошнота, рвота, может быть уменьшение объема выделяемой мочи. С этими симптомами больной поступает экстренно в стационар, выполняется биохимический анализ крови, где выявляется высокий креатинин. Пациент переводится в нефрологическое отделение, где незамедлительно начинается программный гемодиализ, а далее, при дообследовании, устанавливается диагноз множественная миелома.
Вследствие вытеснения нормальных клеток костного мозга часто (у 60-70% больных) развивается анемия. При этом у пациента могут быть следующие симптомы: головокружение, общая слабость, недомогание, одышка, шум в ушах, учащение сердцебиения.
В связи с нарушенной выработкой нормальных иммуноглобулинов у больного развивается иммунодефицит, что приводит к частым затяжным инфекциям.
К более редким симптомам миеломы относятся проявления синдрома повышенной вязкости крови. Этот синдром развивается в связи с большим количеством патологического белка, который циркулирует в кровяном русле. Основные проявления: кровоточивость слизистых, повышение артериального давления, неврологические, общемозговые нарушения – головная боль, головокружение, повышение артериального давления, снижение слуха, двоение в глазах. Другим редким симптомом является периферическая полинейропатия – состояние, когда человек ощущает покалывание, жжение в стопах, голенях, реже – кистях. Поражение, как правило, симметрично. На рисунке ниже наглядно представлен спектр ощущений, которые может испытывать человек, страдающий полинейропатией.
Ощущения, которые испытывает больной, страдающий периферической полинейропатией.
ДИАГНОСТИКА
Первые признаки, которые могут натолкнуть на мысль о множественной миеломе, обнаруживаются при исследовании крови и мочи во время обычного медицинского обследования еще до появления клинических симптомов болезни. Так, в общем анализе крови у пациента может выявляться повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), снижение гемоглобина (анемия). В моче может наблюдаться белок (протеинурия). В биохимическом анализе крови – повышение общего белка (протеинемия), креатинина, кальция, активности ЛДГ (лактатдегидрогеназы). Но все эти проявления не обязательно указывают на диагноз. Они позволяют заподозрить миелому, а подтвердить заболевание помогут следующие исследования:
- иммунохимическое исследование крови и мочи;
- миелограмма (исследование костного мозга);
- инструментальные методы исследования.
Иммунохимическое исследование крови и мочи – это анализ, который позволяет понять природу белка, находящегося в сыворотке и моче. Правильно выполненный полноценный иммунохимический анализ дает количественные и качественные характеристики белка – к какому типу он относится (G,A,M,D,E; тип СЛЦ – каппа или лямбда).
Исследование костного мозга также необходимо для диагностики множественной миеломы. В пунктате костного мозга при миеломе определяется более 10 % плазматических клеток. Также при множественной миеломе важно выполнять генетическое исследование клеток костного мозга. Это специальный генетический анализ, который выявляет различные перестройки в хромосомах, на основании чего врач может прогнозировать, насколько агрессивно будет протекать заболевание в данном конкретном случае.
Инструментальные методы исследования необходимы для того, чтобы обнаружить повреждение костей, характерное для миеломы – деструкции, переломы, новообразования (плазмоцитомы). Есть несколько методов исследования: рентгенография, КТ, МРТ.
Диагноз симптоматической множественной миеломы устанавливается при обнаружении более 10% плазматических клеток в костном мозге и наличии признаков симптомокомплекса CRAB (см. выше). При этом, может быть лишь один признак, а могут присутствовать и все четыре симптома.
Адекватный перечень обследований, необходимых для диагностики множественной миеломы, может назначить только врач. Вследствие разнообразия симптомов заподозрить множественную миелому бывает сложно. Пациентам нужно знать, что боль в любом отделе позвоночника требует уточнения ее причины. Противопоказано принимать обезболивающие, ходить к мануальному терапевту, посещать курс массажа, если присутствует болевой синдром неуточненного происхождения. Требуется выполнение инструментальных методов исследования (КТ или МРТ) для того, чтобы понять причину болевого синдрома.
Источники
- Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови Менделеева Л.П. и др. в кн. под ред. В.Г.Савченко, Москва,2018г Т2, с.407-496
- Трудности морфологической диагностики множественной миеломы В. В. Байков Онкогематология – 2007. – № 2– 10–14с
- Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний под ред. И.В.Поддубной, В.Г.Савченко, Москва,2018г, с.213-217
- Множественная миелома (патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз). часть I Бессмельцев С.С. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2013. Т. 6. № 3. С. 237-257.
MAT-RU-2000604-2.0-06/2022